/>
1.2 Реакція N-ацетилювання - одна з найбільш важливих систем біотрансформації ксенобіотиків
Лікарські речовини, що надходять в системний кровотік, піддаються метаболізму (біотрансформації), або ж зміни хімічних властивостей діючих речовин під впливом ферментів організму [15].
Зазвичай в результаті біотрансформації ЛЗ знижується його розчинність в жирах (липофильность) і підвищується розчинність у воді (гідрофільність), а також змінюється його фармакологічна активність [4]. Відповідно, ефективність і безпеку терапії в багатьох випадках визначається процесами біотрансформації. Метаболічні процеси за участю ферментів зазвичай класифікуються як реакції Фази I або Фази II [15]. У 1-й фазі - переважно сімействами цитохромов CYP450, у 2-й фазі - ферментами кон'югації, такими як ізоформи глутатіон-S-трансфераз, глюкуронілтрансфераз, N-ацетилтрансферазою, метилтрансфераз і сульфотрансфераз [1].
Фармакокінетичний шлях за участю певних ферментів, що знаходяться під генетичним контролем, проходять в організмі людини і всі лікарські препарати. Враховуючи різнорідність людської популяції, можна припустити, що доля кожного лікарського засобу на якомусь фармакокінетичному етапі пов'язана з поліморфної системою того чи іншого ферменту або білка. З цієї причини різні індивіди неоднаково реагують на один і той же лікарська речовина [16].
Відомо, що однією з найбільш важливою системою біотрансформації ксенобіотиків є реакція N-ацетилювання. Ацетилювання еволюційно є одним з ранніх механізмів адаптації, так як ця реакція необхідна для синтезу жирних кислот, стероїдів, функціонування циклу Кребса. Система ацетилювання знаходиться під контролем ферменту N-ацетилтрансферази (NAT), вимагає присутності в якості кофактора ацетил-коферменту А (Ац-КоА) і протікає в два послідовних етапи. Спочатку ацетільная група Ац-КоА переноситься до цістеінового залишку всередині активного центру ферменту з вивільненням коферменту А (E-SH + КoA-COCH3? ES-COCH3 + КoA-SH), а потім переміщається з ацетильованого ферменту на аміногрупу субстрату. Даний процес відноситься до II фази біотрансформації ксенобіотиків. Для сільноосновним амінів швидкість N-ацетилювання визначається першим кроком, для слабоосновних - другим. У певних випадках N-ацетилтрансферази можуть каталізувати і реакцію О-ацетилювання [17, 18].
Сама історія вивчення ариламіно-N-ацетилтрансферази почалася практично відразу після введення в медичну практику ізоніазиду в 1952 році для лікування туберкульозу. Було виявлено, що у 40% осіб, які брали ізоніазид в дозі 20 мг / кг на добу, протягом 3 - 8 тижнів розвивався периферичний неврит. З'ясувалося, що це ускладнення тісно пов'язане з метаболізмом препарату і залежить від ступеня його ацетилювання. Висока стабільність типу елімінації вільного ізоніазиду, незалежного від характеру харчування і стану здоров'я, і ??великий розмах межиндивидуальной мінливості за цією ознакою дали підставу для припущення, що обмін ізоніазиду в сильній мірі визначається спадковими задатками [19]. Автори номенклатури запропонували кореневої символ для генів ариламіно N-ацетилтрансферазою писати трьома латинськими великими літерами (NAT) [7].
До препаратів, ацетилювання яких генетично детерміноване відносяться ліки, що містять ароматичні аміни або гідраз...
