генні фактори, викликають однотипні зміни в молекулах ДНК. Одні з них призводять до заміни підстав, інші - до зрушення порядку зчитування кодонів, треті - більш ефективно розривають вуглеводно-фосфатний остов в молекулах ДНК і т. Д.
Найбільш повно молекулярні механізми мутагенного дії з'ясовані для аномальних нуклеотидів і азотистої кислоти [18]. Мутагенну дію аномальних підстав з'являється в заміні однієї пари нуклёотідов на іншу. Це можливо з наступних причин. Кожне азотна основа може знаходитися в одній з двох можливих для нього таутомерних форм: в одному випадку кетонної або енольной, в іншому - аминной або імінну. Так, аденін і гуанін частіше перебувають в аміно-формі, а цитозин з тиміном - в кето-формі. Досить рідко має місце спонтанний перехід однієї форми заснування в іншу. При цьому перехід аденіну з амино- в іміно-форму тягне за собою зміни справно цього підстави. У новій формі аденін злучається нема з тиміном, а з гуаніном. У наступному акті реплікації гуанін, як годиться, утворює пару з цитозином. У підсумку в певному місці ДНК пара А - Т буде замінена на пару Г - Ц. Такі заміни можливі спонтанно і з іншими підставами, що є однією з причин спонтанних мутацій. Аномальні підстави з більшою частотою зазнають таутомервие перетворення і тому частота мутацій при внесенні їх в клітини зростає.
Азотиста кислота не є азотистих основ. Але вона здатна реагувати з азотистими підставами, викликаючи дезаминирование останніх. При цьому аденін перетворюється на аномальне підставу гіпоксантин, а цитозин - в урацил. Гіпоксантин злучається з цитозином, внаслідок чого відбувається заміна пари А - Т на Р - Ц, а урацил, як відомо, злучається з аденіном, внаслідок чого відбудеться заміна пари Р - Ц на А - Т.
Алкілуючі агенти, мають здатність передавати азотистим підставах наявну в них метильную або етильну групу. В результаті виникають модифіковані підстави зі зміненою здатністю до утворення водневих зв'язків, що обумовлює вже описані ефекти. Але алкілуючі агенти володіють і іншим механізмом мутагенного дії. Вони здатні розривати зв'язок гуаніну і аденіну з дезоксирибозою, що призводить до випадання підстави. На місце випав підстави може помилково включитися інше і викликати мутацію. Крім того, алкілуючі агенти здатні розривати вуглеводно-фосфатний остов ДНК »що викликає різні перебудови хромосом.
1.3.3 Репарація ДНК
Пошкодження ДНК може призводити до появи мутацій, провокувати загибель клітини або служити поштовхом до її злоякісного переродження [19]. Для запобігання таких наслідків у клітці існує кілька взаємодоповнюючих ферментативних систем, які підтримують процеси, що носять загальну назву репарація ДНК. Головна мета всіх цих систем - відновлення послідовності ДНК, що існувала до її пошкодження, або, якщо це неможливо, зведення змін до мінімуму. Системи репарації ДНК забезпечують точність відтворення та збереження генетичної інформації. Здійснюється спеціальними ферментними системами клітини.
Зазвичай розглядають три основні механізми репарації: фоторепарацію (фотореактивації), ексцизійної репарацію і постреплікатівной репарацію.
Фоторепарація полягає в розщепленні ферментом дезоксірібопірімідінфотоліазой, яка активується видимим світлом, ціклобутанових димарів, що виникають в ДНК під дією ультрафіолетового випромінювання.
Ексцизійна репарація полягає у впізнавання пошкодження ДНК, вирізання (ексцизію) пошкодженої ділянки, ресинтезі ДНК по матриці інтактною ланцюжки і відновленні безперервності ланцюга ДНК.
постреплікатівной репарація включається в тих випадках, коли Ексцизійна репарація не справляється з усуненням всіх пошкоджень, що виникли в ДНК до її реплікації. У цьому випадку відтворення пошкоджених молекул призводить до появи молекул з однониткових пробілами, а нативная структура відновлюється з використанням етапу рекомбінації. Ферменти репарації беруть участь у редуплікації і рекомбінації, а також у мутаційному процесі [20]. В останньому випадку в клітці працює особливий тип індуцібельной репарації, схильної до помилок. У результаті відбувається відновлення нативної структури ДНК, проте, з спотворенням укладеної в ній генетичної інформації.
Вважається, що порушення механізмів репарації ДНК в цілому призводить до різних патологічних процесів, у число яких входять канцерогенез, дефекти розвитку і старіння. На сьогоднішній день відомий ряд спадкових захворювань, причиною яких служать порушення репарації ДНК. Дефекти системи ексцизійної репарації нуклеотидів призводять до виникнення пігментного ксеродерма, синдрому Кокейна і тріхотіодістрофіі [21]. Спадковий неполіпозний рак товстої кишки може викликатися мутаціями деяких генів системи репарації гетеродуплексов. Багато синдроми схильності до онкологічних за...
