жує чутливість адренорецепторів та опіоїдних рецепторів. Експерименти, виконані на генетичних лініях тварин, що віддають перевагу і що відкидають етанол, дозволяють припустити, що не тільки різна активність етанолокісляющіх ферментних систем, але і зазначені вище відмінності в нейрохімічних структурах цих тварин відіграють істотну роль у спадкової схильності до алкоголізму.
2.2 Метаболізм алкоголю в печінці
Катаболізм етилового спирту здійснюється головним чином у печінці. Тут окислюється від 75% до 98% введеного в організм етанолу.
Окислення алкоголю - складний біохімічний процес, в який втягуються основні метаболічні процеси клітини. Перетворення етанолу в печінці здійснюється трьома шляхами з утворенням токсичного метаболіту - ацетальдегіду (рис. 6).
А. Окислення етанолу NAD-залежної алкогольдегідрогеназою
Рис. 6. Метаболізм етанолу: 1 - окислення етанолу NAD + - залежною алкогольдегідрогеназою (АДГ); 2 - МЕОС - мікросомального етанолокісляющая система; 3 - окислення етанолу каталазой.
Алкогольдегідрогеназа каталізує оборотну реакцію, напрямок якої залежить від концентрації ацетальдегіду і співвідношення NADH/NAD + в клітині.
Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, що складається з ідентичних або близьких по первинній структурі поліпептидних ланцюгів, кодованих алелями одного гена. Існують 3 ізоформи алкогольдегідрогенази (АДГ): АДГ1, АДГ2, АДГ3, що розрізняються за будовою протомеров, локалізації та активності (див. Рис.7). Для європейців характерна присутність ізоформ АДГ1 і АДГ3. У деяких східних народів переважає изоформа АДГ2, що характеризується високою активністю, це може бути причиною їх підвищеної чутливості до алкоголю. При хронічному алкоголізмі кількість ферменту в печінці не збільшується, тобто він не є індукованим ферментом.
Рис. 7. Алкогольдегідрогеназа (АДГ)
Молекула являє собою димер, (1) що складається з двох однакових або різних ланцюжків (2). На малюнку (3) показаний активний центр при взаємодії з молекулами алкоголю
Б. Окислення етанолу за участю цитохром Р450 - залежною мікросомальної етанолокісляющей системи системи
Цитохром Р450-залежна мікросомального етанолокісляющая система (МЕОС) локалізована в мембрані гладкого ЕПР гепатоцитів (ЕР) гепатоцитів. МЕОС грає незначну роль в метаболізмі невеликих кількостей алкоголю, але індукується етанолом, іншими спиртами, ліками типу барбітуратів і набуває суттєве значення при зловживанні цими речовинами. Цей шлях окислення етанолу відбувається за участю однієї з ізоформ Р450 - ізоферменту Р450 II E1. При хронічному алкоголізмі окислення етанолу прискорюється на 50-70% за рахунок гіпертрофії ЕР і індукції цитохрому Р450 II E1.
Рис. 8. Система цитохрому P450
Бере участь в окисленні численних сполук, як ендогенних, так і екзогенних. На малюнках показаний зовнішній вигляд молекули, схематичне зображення і процес взаємодії активного центру з молекулою алкоголю
В. Окислення етанолу каталазой
Другорядну роль в окисленні етанолу відіграє каталаза, що знаходиться в пероксисомах цитоплазми (див. рис. 8) і мітохондрій клітин печінки. Цей фермент розщеплює приблизно 2% етанолу, але при цьому утилізує перекис водню.
Рис 9. каталази - білки-антиоксиданти, які каталізують перетворення перекису водню у воду і молекулярний кисень
На малюнку показаний зовнішній вигляд, будова і механізм взаємодії молекули каталази.
Г. Метаболізм і токсичність ацетальдегіду
Ацетальдегід, що утворився з етанолу, окислюється до оцтової кислоти двома ферментами: FAD -залежною альдегідоксидазою і NAD + -залежною ацетальдегіддегідрогенази (АлДГ).
Підвищення концентрації ацетальдегіду в клітці викликає індукцію ферменту альдегідоксидази. У ході реакції утворюються оцтова кислота, перекис водню та інші активні форми кисню, що призводить до активації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).
Другий фермент ацетальдегіддегідрогенази (АлДГ) окисляє субстрат за участю коферменту NAD +.
Отримана в ході реакції оцтова кислота активується під дією ферменту ацетил-КоА-синтетази. Реакція протікає з використанням коферменту А і молекули АТФ. Утворився ацетил-КоА, залежно від співвідношення АТФ/АДФ і концентрації окса-лоацетата в мітохондріях гепатоцитів, може згоряти в ЦТК, йти на синтез жирних кислот або кетонових тіл.
У різних тканинах організму людини зустрічаються поліморфні варіанти АлДГ. Вони характеризуються широкою субстратної спе...
