цифічністю, різним розподілом по клітинах тканин (нирки, епітелій, слизова оболонка шлунка і кишечника) і в компартментах клітини. Наприклад, ізоформа АлДГ, локалізована в мітохондріях гепатоцитів, має більш високим спорідненістю до ацетальдегіду, ніж цитозольні форма ферменту.
Ферменти, що беруть участь в окисленні етанолу, - алкогольдегидрогеназа і АлДГ по різному розподілені: в цитозолі - 80%/20% і мітохондріях - 20%/80%. При надходженні великих доз алкоголю (більше 2 г/кг) через різних швидкостей окислення етанолу і ацетальдегіду в цитозолі різко підвищується концентрація останнього. Ацетальдегід - дуже реакційно-здатне з'єднання; він неферментативно може ацетильованого SH-, NH 2 - групи білків та інших сполук у клітині і порушувати їх функції. У модифікованих (ацетильованих) білках можуть виникати зшивання raquo ;, нехарактерні для нативної структури (наприклад, в білках міжклітинного матриксу - еластині і коллагене, деяких білках хроматину і ліпопротеїнів, що формуються в печінці).
Рис. 10. Ефекти етанолу в печінці
1 2 3 - окислення етанолу до ацетату і перетворення його в ацетил-КоА (1 - реакція каталізується алкогольдегідрогеназою, 2 - реакція каталізується АлДГ). Швидкість утворення ацетальдегіду (1) часто при прийомі великої кількості алкоголю вище, ніж швидкість його окислення (2), тому ацетальальдегід накопичується і впливає на синтез білків (4), інгібуючи його, а також знижує концентрацію відновленого глутатіону (5), в результаті чого активується ПОЛ. Швидкість глюконеогенезу (6) знижується, так як висока концентрація NADH, утвореного в реакціях окислення етанолу (1, 2), інгібує глюконеогенез (6). Лактат виділяється в кров (7), і розвивається лактоацидоз. Збільшення концентрації NADH уповільнює швидкість ЦТК; ацетил-КоА накопичується, активується синтез кетонових тіл (кетоз) (8). Окислення жирних кислот також сповільнюється (9), збільшується синтез жиру (10), що призводить до ожиріння печінки і гіпертріацілгліцеролеміі.
Ацетилювання ядерних, цитоплазматичних ферментів і структурних білків призводить до зниження синтезу експортованих печінкою в кров білків, наприклад альбуміну, який, утримуючи Na +, підтримує колоїдно-осмотичний тиск, а також бере участь у транспорті багатьох гідрофобних речовин у крові. Порушення функцій альбуміну в поєднанні з шкідливою дією ацетальдегіду на мембрани супроводжується надходженням в клітини за градієнтом концентрації іонів натрію і води, відбувається осмотичний набухання цих клітин і порушення їх функцій.
Активне окислення етанолу і ацетальдегіду призводить до збільшення відносини NADH/NAD +, що знижує активність NAD + -залежних ферментів в цитозолі і менш значно в мітохондріях.
Відновлення дігідроксіацетонфосфата, проміжного метаболіту гліколізу і глюконеогенезу, призводить до зниження швидкості глюконеогенезу. Освіта глицерол - 3-фосфату підвищує ймовірність синтезу жиру в печінці. Збільшення концентрації NADH в порівнянні з NAD + (NADH gt; NAD +) уповільнює реакцію окислення лактату, збільшується співвідношення лактат/піруват і ще більше знижується швидкість глюконеогенезу. У крові зростає концентрація лактату, це призводить до гіперлактацидемія і лактоацідозу.окісляется ферментом дихального ланцюга NADH-дегідрогеназ. Виникнення трансмембранного електричного потенціалу на внутрішній мітохондріальній мембрані не приводить до синтезу АТФ в повному обсязі. Цьому перешкоджає порушення структури внутрішньої мембрани мітохондрій, викликане мембранотропних дією етилового спирту і шкідливою дією ацетальдегіду на мембрани.
Можна сказати, що ацетальдегід опосередковано активує ПОЛ, так як пов'язуючи SH-групи глутатіону, він знижує кількість активного (відновленого) глутатіону в клітині, який необхідний для функціонування ферменту глутатіонпероксидази, який бере участь в катаболізмі Н2О2. Накопичення вільних радикалів призводить до активації ПОЛ мембран і порушення структури ліпідного бішару.
На початкових стадіях алкоголізму окислення ацетил-КоА в ЦТК - основне джерело енергії для клітини. Надлишок ацетил-КоА в складі цитрату виходить з мітохондрій, і в цитоплазмі починається синтез жирних кислот. Цей процес, крім АТФ, вимагає участі NADPH, який утворюється при окисленні глюкози в пентозофосфатному циклі.
Однак у період гострої алкогольної інтоксикації, незважаючи на наявність великої кількості ацетил-КоА, недолік оксалоацетата знижує швидкість утворення цитрату. У цих умовах надлишок ацетил-КоА йде на синтез кетонових тіл, які виходять в кров. Підвищення в крові концентрації лактату, ацетоуксусной кислоти і гидроксибутирата служить причиною метаболічного ацидозу при алкогольної інтоксикації.
Як вже було сказано раніше, реакція утворення ацетальдегіду з етанолу протікає під дією алкогольдегідрогенази. Тому при підвищенні концентрації ацетальдегіду та NADH в клітинах печінки напрямок реакції змінюється - утворює...
