Історія відкриття статинів
1. Спроби зниження рівня холестерину
Інтерес до використання препаратів, що знижують рівень холестерину, виник ще до появи доказів зв'язку його рівня з ризиком розвитку серцево - судинних захворювань, зокрема - ІХС. Початком використання препаратів, що знижують рівень холестерину крові, можна вважати 1962. У клінічній практиці реально мався невеликий вибір препаратів, причому їх ефективність і безпеку вимагали підтвердження. У той час ще не були знайдені лікарські засоби, які достовірно знижували б рівень холестерину, а ідея створення препарату, що блокує синтез холестерину при довічному призначення, здавалася недосяжною. Скептики відзначали, що холестерин необхідний для будівництва клітинних мембран, синтезу стероїдних гормонів і жовчних кислот. Відповідно, передбачалося, що зміна цих важливих процесів може викликати побічні ефекти. Висловлювалися припущення, що неможливо точно титрувати дозу препаратів і, отже, дані препарати можуть порушити структуру і функцію клітинних мембран, якщо синтез ліпопротеїнів буде пригнічений. Така була суть висловлювань, зроблених в 50-х рр.. Jean Cottet у Франції, а також Fredrickson і Steinberg в США.
Першою спробою створити ліпідсніжающей препарат був синтез альфа-фенілмасляної кислоти. Було показано, що ця кислота ефективно сповільнювала швидкість включення ацетату в холестерин, однак, при дослідженні даного препарату in vivo виявилося, що синтез холестерину не порушується. Це відбувалося тому, що альфа - фенілмасляна кислота придушувала активацію вільного ацетату в ацетил коензим А, але не впливала на наступні етапи синтезу холестерину. Насправді, активація ацетату несуттєва в подальшому біосинтезі холестерину. Слід зазначити, що це часто упускають з виду. При всмоктуванні основних компонентів їжі (жирні кислоти, вуглеводи, амінокислоти) відбувається вироблення коензиму А, а не вільного ацетату. Ацетил коензиму А, яким би шляхом він не був синтезований, може служити початковою точкою в синтезі холестерину, без попереднього відомості до вільного ацетату. Тому інгібування перетворення ацетату в ацетил коензим А не приведе до порушення синтезу холестерину. Заяви J. Cottet про зниження рівня холестерину шляхом інгібування синтезу ацетил коензиму А не знайшло підтвердження в експериментальних і клінічних дослідженнях.
Steinberg і Fredrickson, які розвинули припущення Tomkins, Sheppard, Chaikoff, підтвердили, що дельта - 4-холестенон, подібний за структурою з холестерином, міг придушити синтез холестерину. Були розпочаті дослідження можливості використання дельта - 4-холестенона для зниження рівня холестерину в крові. Але дана речовина саме по собі викликало токсичні побічні ефекти за рахунок акумуляції холестанол, що не дозволило використовувати його в клінічній практиці. Таким чином, ці ранні спроби не привели до успіху, однак вони показали, що блокування синтезу холестерину може бути здійснено фармакологічно.
2. Труднощі в розробці препаратів, що блокують синтез холестерину
У середині 50-х рр.. в компанії Wm. S. Merrell проводився широкий скринінг хімічних сполук, які могли б вплинути на рівень холестерину...
