крові. При цьому було знайдено речовину, вплив якого на рівень ліпідів виглядало багатообіцяючим. В експериментальних роботах на щурах і собаках було показано, що воно знижує рівень холестерину на 20-25%. Ця речовина назвали «MER/29», пізніше почалися його продажу під торговою назвою тріпаранол.
Було заявлено, що механізм дії тріпаранола - блокування синтезу холестерину. У більш пізніх дослідженнях NIH була точно визначена точка докладання даного з'єднання - придушення перетворення десмостерола в холестерин, тобто препарат діяв на самій останній стадії синтезу холестерину. Така інформація змусила переглянути можливість клінічного використання тріпаранола. Наприклад, було показано, що десмостерол накопичувався в плазмі крові і досягав там рівня 30% від загального вмісту ліпідів. Т.ч., незважаючи на зниження рівня холестерину крові, загальний вміст ліпідів (холестерин + десмостерол) залишалося підвищеним. Більш того, було показано, що десмостерол також активно бере участь в утворенні атеросклеротичної бляшки, відкладаючись в інтимі артерій, що не дивно, адже його молекула відрізняється від молекули холестерину тільки відсутністю однієї подвійного зв'язку. Досить помірковано знижуючи рівень холестерину і приводячи до накопичення десмостерола в плазмі крові, тріпаранол сприяв подальшому розвитку атеросклерозу. До того ж, будучи практично неефективним, ліки володіло серйозними побічними ефектами.
Швидко стало зрозуміло, що воно викликає розвиток катаракти (аж до сліпоти на тлі високих доз) і випадання шерсті у щурів і собак.
Поразка тріпаранола змусило багато фармацевтичних компаній припинити розробку ліків, що блокують синтез холестерину, хоча механізм пошкодження очей і випадіння волосся все ще не був відомий.
3. Народження статинів: Akira Endo
У 1971 р. доктор Akira Endo, що працював в Токіо, припустив, що продукти життєдіяльності грибів, які ростуть на живильному середовищі (для отримання пеніциліну кращої якості), має бути, також містять природні інгібітори синтезу холестерину. У той час не було прямих доказів на підтримку цього твердження, але Endo говорив, що він сподівається, що деякі мікроорганізми виробляють такі сполуки як зброю в боротьбі з іншими мікробами, яким для зростання необхідні ліпіди або інші ізопреноїди. Слід зазначити, що Endo зацікавився метаболізмом холестерину, по украй мірі, в 1965 р. Не отримавши стипендію на дослідницьку роботу в Гарварді з Konrad Bloch, він 2 роки провів в Нью-Йорку, працюючи по гранту в Albert Einstein School of Medicine в лабораторії доктора Bernard L. Horecker. Після повернення в Токіо Endo зі своїм колегою доктором Masao Kuroda в лабораторії Sankyo почали досліджувати здатність секрету грибів пригнічувати синтез міченого ацетатом холестерину в клітинній культурі. Дослідження виявилося простим, коротким і дешевим і було розпочато в 1971 р. Вони вивчали можливість використання продуктів життєдіяльності культури грибів для гальмування надходження холестерину в клітини. Однак результати були гнітюче невизначеними. Але після 2-х років роботи і проведення близько 6000 тестів вони прийшли до реальної перемоги. Середа культури Penicillium citrinium містила разюче потужний інгібітор синтезу холестерину, який був виділений і названий ML - 236B. Вони показали, що з'єднання інгібує включення ацетату, але не при перетворенні мевал...
