в галузі модифікації структури відомих природних БАР. Одним з класичних прикладів цього напряму може служити створення цілого ряду синтетичних місцево-анестезуючих засобів похідних яа/м-амінобензойної кислоти (анестезин, новокаїн, дикаїн) на основі глибокого дослідження хімічної структури природного алкалоїду - кокаїну. Таким шляхом були синтезовані оригінальні Л С, мають гетероциклічну структуру. Прикладом може служити ряд антимікробних засобів похідних 5-нітрофурану, В«родоначальникомВ» яких був фурацилін. Проведення цих та подібних досліджень базувалося на попередньому встановленні зв'язку: хімічна структура - властивість - активність.
За останні роки в цьому напрямку стали спостерігатися деякі тенденції, які носять характер загальних закономірностей. Так, наприклад, при створенні Л В, механізм дії яких обумовлений їх взаємодією з біохімічними рецепторами, важливим є незмінність у молекулі відстаней між реакційними центрами, які відповідають за взаємодію з активними ділянками рецепторів. Завдання дослідника полягає в тому, щоб, варіюючи хімічної структурою молекули і її просторовими характеристиками, зберегти вказані відстані і тим самим посилити реакційну здатність цих центрів.
Поряд з дослідженням залежності між хімічною структурою та фармакологічними дією немаловажне значення має і вивчення метаболізму Л В в організмі. Метаболізм визначає такі важливі властивості Л В, як токсичність, побічні ефекти, тривалість дії. Метаболізму піддається переважна більшість ЛВ. Як правило, вони інактивуються, значно рідше відбувається їх активація або зміна характеру дії.
Можливість створення Л У, що не утворюють метаболітів, є малоперспективною, оскільки практично всі ксе нобіотікі змінюються в організмі. Тому при конструюванні найбільш реальним є отримання так званих В«м'якихВ» Л В, тобто структурних аналогів вже відомих ЛЗ з передбачуваним метаболічним перетворенням, в результаті якого утворюються нетоксичні метаболіти.
Одним з напрямків пошуку нових Л В є хімічна модифікація вже відомих ліків та отримання про-л екарств. Це створює великі потенційні можливості в посиленні активності, зняття побічних явищ, підвищенні стабільності Л С. Вперше на це вказав в 1958 р. Альберт, який ввів спеціальний термін В«ліки-попередникиВ» (проліки). До них віднесені ЛВ, що проявляють фармакологічну активність після того, як вони були піддані в організмі хімічним або метаболічним (ферментативним) перетворенням. Дослідження таких речовин - активних метаболітів - дають можливість створювати нові Л В. Головна умова при цьому - необхідність оптимальної швидкості перетворення попередника в активний метаболіт і прояв достатньої фармакологічної активності. Встановлені деякі закономірності, які використовуються в здійснено ии цієї мети. При створенні нових Л В найчастіше потрібно підвищити активність, іноді ж, навпаки, доцільно уповільнити абсорбцію лікарської речовини (сульфаніламіди). У ряді випадків, наприклад при створенні протипухлинних засобів, необхідно, щоб ЛВ діяло тільки по відношенню до потрібного органа або тканини. Пролонгування дії можна домогтися, якщо ліки-попередник буде кумулироваться в жировій тканині. Для збільшення тривалості дії застосовують також етерифікацію (спиртів і кислот). Алкільні ефіри спиртів стійкі до дії кислот і лугів. Іноді перетворення в ефіри значно змінює фізико-хімічні та біофармацевтичні властивості (пеніциліни).
Одним із способів отримання ліків-попередників є приєднання до активній формі групи носія через різні форми зв'язку (іонна, ковалентная, комплексна, воднева). Носієм може бути сахароза (серцеві глікозиди). Хорошим носієм є піровиноградна кислота, так як це фізіологічний компонент, і її звільнення нешкідливо для організму.
Створюються В«КонтейнерніВ» ЛЗ з використанням, наприклад, макроціклідов. При цьому відомі ЛВ з'єднують з ио-нофорнимі фрагментами, які сприяють проникненню через біологічні мембрани. Так синтезовані В«контейнерніВ» препарати феназепаму. Великий інтерес проявляється до пептидів, що дозволяє отримати ліки-попередники, які включають фрагменти амінокислот.
Встановлено ряд ознак, що дозволяють передбачити можливість появи у даної речовини активногометаболіту. Наприклад, велика активність Л В при пероральному введенні, ніж при парентеральному, відсутність вихідної речовини в організмі під час прояву дії та ін Можна також передбачити наявність фармакологічної активності у метаболіту, наприклад, якщо він її проявляє при будь-якому шляху введення в організм.
Ряд ліків-попередників проявляють фармакологічна дія до того, як метаболізуються, і після цього. Це послужило основою для створення ліків-попередників, які, потрапляючи в організм, послідовно виявляють спочатку один, а потім інший фармакологічний ефект.
Свої особливості має процес конструювання ЛВ в тому випадку, коли механізм дії пов'язаний з їх участю у метаболізмі шляхом зміни або блокади ферментати...
