білокачанної капусті, шпинаті, броколі. Вміст вітаміну К1 в 100 грамах цих продуктів не менш або перевищує 250 мкг. (!). На підтримуючу дозу варфарину впливають і багато лікарські препарати. Препаратами, які інгібують ізофермент CYP2C * 9, і тим самим збільшує концентрацію варфарину в крові, є багато антибіотиків, нестероїдні протизапальні засоби, циметидин, омепразол, ряд кардіологічних препаратів, серед яких особливо слід відзначити ; аміодарон.
Ці фактори, включаючи варіанти генів VKORC1, CYP2C * 9, CYP4F2, GGCX, враховували при складанні безкоштовної он-лайн програми розрахунку дози варфарину, працюючої на сайті WarfarinDosing.org. ; Програма розраховує терапевтичну дозу варфарину для досягнення необхідного МНО (від 2 до 3) з найвищим коефіцієнтом кореляції r 2 = 81.5%. Отже, лікування варфарином вимагає періодичного моніторингу коагуляції і частої коригування дози. Варфарин володіє вузьким терапевтичним вікном [79], уповільненим початком дії і в ряді випадків може викликати серйозні ускладнення (до 5%) [72]. У дослідженні WATCH застосування варфарину викликало великі кровотечі в 5,5% випадків, клопідогрелю - в 2,4% [78]. <В В
Фармакогенетика варфарину.
Для досягнення терапевтичної дози варфарину & ​​n bsp; необхідно враховувати генотип. Більш вивченими є поліморфізми, що зумовлюють підвищену чутливість і, отже, малі (!) Підтримуючі дози варфарину. У першу чергу, це однонуклеотидні поліморфізми гена CYP2C * 9 . Носійство? Повільних? алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 призводить до зниження швидкості біотрансформації варфарину та підвищення його концентрації в плазмі та асоціюється з низькою підтримуючою дозою варфарину, явищами надмірної ( !) гипокоагуляции і більш високим ризиком кровотеч [73].
На основі поліморфізмів у промоторної зоні гена, що кодує VKORС1, виділено дві групи гаплотипів: низьких і високих доз варфарину. Показано, що у пацієнтів з генотипом АА, спостерігається зниження експресії гена, що кодує VKORС1, що призводить до більш ; низькому вмісту VKORС1 в гепатоцитах і пояснює достатність низьких (!) доз варфарину та у цієї категорії пацієнтів. Внесок кожного алелі CYP2C9 * 3 у зниженні дози становить 38%, CYP2C9 * 2 - 17%, кожної копії гаплотипу А VKORC1 - 11%. Одночасне носійство поліморфізмів у генах CYP2C * 9 і VKORC1 (G3673A) вимагає мінімальної підтримуючої дози варфарину і є найбільш несприятливим щодо ризику кровотеч (!) І нестабільності МНО.
У хворих з генотипом ВВ спостерігається зворотна ситуація: підвищення експресії гена,
кодує VKORС1, призводить до більш високого вмісту VKORС1 в гепатоцитах, тому ці пацієнти потребують високих (!) підтримуючих дозах варфарину [73]. Пацієнти, гомозиготні по аллелям CYP2C9 * 1, не мають відхилень у метаболізмі АВК. На підставі цих досліджень FDA США прийняла оновлений протокол використання варфарину з урахуванням впливу на дозу поліморфізмів генів VKORC1, Cyp2C * 9 [77]. FDA відстежує ще кілька десятків досліджень В«генетика-доза варфаринуВ» (# "Times New Roman">). У дослідженні Lazo-Langner [72] встановлено, що дорогі генетичні тести не мають переваг перед стандартним мониторированием МНО. p> Резистентність до варфарину. <В
Пацієнт вважається резистентним до варфарину, якщо для досягнення стабільних значень МНО йому потрібно більш 20 мг варфарину на добу. Резистентність може
спостерігатися при підборі підтримуючої дози на початку лікування, а також слідувати після короткого періоду адекватних значень МНО. Серед можливих причин недосягнення цільових значень МНО слід перерахувати наступні:
• відсутність прихильності до лікування;
• псевдорезістентной (прийом високих доз вітаміну К1);
• фармакокінетична резистентність (прийом ліків, які є індукторами ізоферменту CYP2C * 9);
• фармакодинамічна резистентність. При генетичної резистентності до ОАК навіть 20-кратне збільшення максимальної дози препарату не викликає гипокоагуляцию! p> Відсутність прихильності до лікування або не дотримання пацієнтом рекомендацій з прийому варфарину - часто зустрічається ситуація. Доказом тому, що пацієнт не приймає препарат, є відсутність варфарину в плазмі крові [73]. В
Одночасно (паралельно) застосовують гепарин під контролем АЧТЧ протягом 5 днів, після чого останній відміняють.
В В
Рекомендації з антитромботичної терапії у пацієнтів з ФП. <В
Клас I
Призначити антитромботичну терапію (пероральна антикоагуляция або аспірин) всім пацієнтам з ФП, крім хворих з одиночної ФП, для профілактики тромбоемболій. (Рівень доказів: A)
Індивідуалізувати вибір антитромботического препарату, з оцінки абсолютного ризику інсульту і кровотечі, а також відносини ризику і користі для кожного пацієнта. (Рівень доказів: A)
Хронічна пероральна антикоагулянтна терапія в дозі, підібраній до досягнення МНО 2-3 у пацієнтів з високим ризиком інсульту, якщо немає протип...
