ни ЛЗ в плазмі крові знаходяться в стані динамічної рівноваги, тобто якщо в крові падає концентрація активної форми ЛЗ, то із зв'язку з білками звільняється частина ЛЗ і відновлюється рівень концентрації активного Препарату. З клінічної точки зору це важливо в тому плані, що якщо пацієнту, яка отримує ЛЗ з високою спорідненістю до білків плазми крові (зв'язок з білками більш 80%), призначити інший препарат, що також володіє високою спорідненістю до того ж білку плазми крові, то можливе витіснення раніше призначеного ЛЗ з місць зв'язування з білком, в результаті чого в плазмі крові різко збільшується концентрація його вільної, фармакологічно активної форми. Якщо припустити, що перше ЛЗ було пов'язано з білками плазми крові на 98%, то витіснення другий ЛЗ лише 2% першого препарату із зв'язку з білками призведе до подвоєння концентрації його вільної (активної) фракції ц різкого посилення його фармакологічної дії.
Наприклад, якщо пацієнту, що приймає антикоагулянти непрямої дії (неодикумарин, фенілін, синкумар та ін.), що мають високу зв'язок з білками плазми крові (90% і більше), призначити нестероїдний протизапальний засіб бутадіон, також має високу спорідненість до білків плазми крові (99%), то відбудеться витіснення непрямих антикоагулянтів зі зв'язку з білками, в результаті чого різко зросте концентрація вільної (активної) фракції антикоагулянтів в циркуляторної руслі і, як наслідок цього, підвищиться ризик розвитку внутрішніх кровотеч.
Особливості взаємодії ЛЗ на рівні метаболізму. Більшість ЛЗ біотрансформується в печінці, де в результаті складних метаболічних реакцій за участю мікросомальних ферментів відбувається утворення водорозчинних кон'югатів, які легко виводяться з організму пацієнта. Деякі ЛЗ підвищують (індукують) активність ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ЛЗ, тим самим прискорюючи метаболізм інших препаратів. Такі ЛЗ в спеціальній медичній літературі називають індукторами ферментів. Прискорення метаболізму ЛЗ препаратам - індукторами призводить до різкого зменшення їх терапевтичного ефекту. До препаратів-індукторів ферментів відносяться снодійний і протиепілептичний препарат фенобарбітал, протівоепілсптіческіе препарати дифенін та карбамазепін, нестероїдні протизапальні препарати бутадіон і амідопірин, нейролептики аміназин та тріфтазін, транквілізатори седуксен, еленіум, мепробамат, протигрибковий препарат гризеофульвін, протитуберкульозний антибіотик рифампіцин, пероральний протидіабетичний препарат бутамін і ін. Здатністю індукувати ферментні системи печінки в деякій мірі володіють також алкоголь і каву.
При призначенні індукторів печінкових ферментів на тлі лікування іншими ЛЗ дозу останніх необхідно збільшити. При скасуванні індукторів метаболізм ЛЗ в печінці повертається до початкового рівня і щоб уникнути передозування дозу ЛЗ необхідно повернути до среднетерапевтические рівню.
Принцип №1. При спільному призначенні двох ЛЗ, одне з яких індукує печ? Нічні ферменти, а друге метаболізується в печінці, дозу останнього слід збільшити, а при скасуванні індуктора - знизити.
Наприклад, призначення жінкам, які приймають пероральні гормональні протизаплідні засоби, індуктора ферментів печінки фенобарбіталу в якості снодійного або протиепілептичного засобу призводить до посилення метаболізму протизаплідного препарату, зниження його ефективності та можливості розвитку небажаної вагітності.
Ряд ЛЗ можуть самі прискорювати свій метаболізм в печінці. Цей феномен отримав назву аутоіндукції. Такою властивістю володіють органічні нітрати, фенобарбітал, бутадієн.
Деякі ЛЗ, навпаки, мають здатність пригнічувати (ін-гібіровать) активність ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі інших ЛЗ, і тим самим викликати потенціювання (посилення) фармакологічних ефектів останніх. Такі ЛЗ називаються інгібіторами ферментів. До них відносяться блокатор Н2-гістамінових рецепторів циметидин, антибіотики левоміцетин і актиноміцин, наркотичні анальгетики, антидепресанти - інгібітори моноамінооксидази, сульфаніламіди, непрямі антикоагулянти кумаринового ряду (неодикумарин, синкумар та ін.), Протитуберкульозний препарат ізоніазид та ін.
У цих випадках уповільнення біотрансформації ЛЗ в печінці під впливом інгібіторів метаболізму призводить до більш тривалому знаходженню їх в циркуляторної руслі, що може бути причиною зміни їх ефектів і переносимості. У таких випадках необхідно зменшити дозу ЛЗ, призначуваних спільно з інгібіторами їх метаболізму. Наприклад, метаболізм перорального антидіабетичного препарату бутамида в печінці інгібується антибіотиком левоміцетином і деякими сульфаніламідними препаратами. Якщо не зменшити дозу бутамида, то можливий розвиток гіпоглікемічної коми.
Однак здатність одних ЛЗ інгібувати метаболізм інших ЛЗ іноді використову...
