у тілець Леві, а продукти протеолізу синуклеїн можуть секретироваться в позаклітинний простір і ініціювати утворення позаклітинних відкладень типу старечих бляшок при хворобі Альцгеймера).
Аутосомно-рецесивна ювенільна форма паркінсонізму
Аутосомно-рецесивна ювенільна форма паркінсонізму обумовлена ​​дефектами в гені Паркина (шоста хромосома, локус PARK2, позиції 6q25.2-q27), який складається з 12 екзонів, а його протяжність становить 500 тисяч пар нуклеотидів. Ген Паркина експресується в різних тканинах, але найбільш активно в мозку, в області чорної субстанції. Продукт даного гена білок Паркін складається з 465 амінокислот. Паркін грає роль в одному з основних етапів метаболізму клітини - протиасомної деградації білків. Білки, які необхідно утилізувати, коньюгіруют з мультимера убіквітину, внаслідок чого відбувається їх деградація в протеосомах. Кон'югація білків з мультимера убіквітину являє собою каскадну реакцію, що супроводжується взаємодією з Е1-убіквітінактівірующім ферментом, Е2-убіквітінкон'югірующім ферментом і Е3-убіквітінлігазой. Shimura H. у своїх дослідженнях показав, що Паркін володіє активністю Е3-убіквітінлігази. Втрата ферментативної активності Паркина супроводжується накопиченням неубіквітінірованного субстрату. У мозку здорових людей Паркін є частиною стабільного білкового комплексу, що включає глікозильованого ізоформу альфа-синуклеїну. У хворих з аутосомно-рецесивною ювенільною формою паркінсонізму в нейронах, несучих мутації в гені PARK2, блокується асоціація Паркина з субстратом Sp22, обумовлюючи накопичення глікозильованого форми альфа-синуклеїну в цитоплазмі нейронів. p align="justify"> Паркін убіквітінізірует і G-зв'язаний трансмембранний білок, іменований як Паркін-асоційований білок, подібно рецептора ендотеліну (Pael-R). Мутаційної пошкоджена форма білка Паркина втрачає свою нормальну ферментативну функцію, що супроводжується накопиченням неструктурованою, нерозчинної форми білка Pael-R в мозку хворих. p align="justify"> Третім білком, які проходять процес убіквітінізаціі, є пресінаптіческійй білок CDCrel-1, експресується в клітинах центральної нервової системи. Вважають, що він бере участь в інгібуванні процесу злиття пресинаптичних везикул з плазматичною мембраною і подальшого екзоцитозу. Паркін-опосередкована убіквітінізація і деградація цього білка супроводжується збільшенням викиду нейромедіатора. Мутації в гені PARK2 інактивують цей процес (білок CDCrel-1 накопичується в пресинаптичної мембрані, блокуючи процес екзоцитозу і, як наслідок, передачу нервового імпульсу). p align="justify"> Паркін також бере участь у процесі убіквітінізаціі білка сінфіліна-1, що взаємодіє з альфа-синуклеїн. Експресія альфа-синуклеїну, сінфіліна-1 і Паркина обумовлює формування убіквітин-позитивних цитоплазматичних включень, аналогічних тільцям Леві. Мутації в гені Паркина інактивують процес убіквітінізаціі сінфіліна-1 і формування цитоплазматичних вкл...
