ну - на вісокотоксічні метаболіті (тріфтороцтову кислоту, тріфторацетілхлорід та ін.), Які ацілюють Білки и спричинюють Утворення неоантігенів та розвиток автоімунного Ураження печінкі [1].
. 3 poль цитохрому P - 4502E1 в ініціації оксидативного Стреса та вільнорадікальної актівації спіртів
Всі цитохроми P - 450, передусім 2E1, здатні відновлюваті молекулярних кисень и за відсутності субстрату (футільній цикл, Негерметичну фермент). Як віпліває з рис. 1.2, вівільнення одного електрона відбувається з діоксігенового комплексу (Fe2 + O2RH? Fe3 + RH + O2-), а двох електронів - Із комплексу Fe3 + O2=RH, коли вместо молекули води, елімінується пероксид водні [3].
Унаслідок вісокої оксідазної актівності цитохром P - 4502El потенціює Утворення гідроксільніх радікалів у модельній сістемі Фентона и пріскорює залежних від них метаболізм етанолу та диметилсульфоксиду [14]; за его прісутності стімулюється пероксідація ліпідів у мікросомах и ліпосомах, а такоже у суспензії ліпопротеїнів [14].
Гостре або хронічне Введення етанолу тваринам, як и алкоголізація у людини, виробляти до Накопичення у тканинах продуктов пероксидації ліпідів та віснаження антиоксидантної системи організму [44]. При цьом алкоголь не лишь стімулює пероксідацію ліпідів, альо є Джерелом вільніх радікалів. Мікросомна Фракція печінкі щурів активно окіслює етанол, пропанол, бутанол з утвореннями гідроксіетільного, гідроксіпропільного та гідроксібутільного радікалів відповідно. Утворення 1-гідроксіетільного радикала з етанолу Повністю покладів від цитохрому P - 450 та NADPH-редуктази, причому Найвища Активність притаманна цитохрому P - 4502E1 (r=0,73). Генерація 1-гідроксіетільного радикала посілюється етанолом або ацетоном и гальмується діетілдітіокарбаматом та антітіламі до цитохрому P - 4502E1 [1].
Утворення 1-гідроксіетільного радикала за участю цитохрому Р - 4502Е1 відбувається за двома механізмамі. Один Із них пов язаний з окислених етанолу без участия ферменту [45]. Джерелом гідроксільніх радікалів в такому випадка є NADPH-Оксидазний Активність цитохрому Р - 4502Е1, унаслідок чого у футільному ціклі продукують значні кількості O2- и пероксиду водний, а Последний в реакціях Фентона та Хабера-Вейса легко превращается в гідроксільній радикал [44]. Інший Механізм Утворення последнего в печінці пов язаний з каталітічнім циклом ферменту [3, 44]. Вважається, что комплекс (P - 4502E1- (FeO) 3+) может безпосередно окіслюваті етанол до гідроксіетільніх радікалів (рис. 5.4), Яким притаманна мембранотоксічна дія, Утворення ковалентних аддуктів Із білкамі и з'явилися неоантіантігенів, модіфікація нуклеїнових кислот, гальмування актівності антиоксидантних ферментів , а в разі взаємодії з молекулярними кісним - Утворення пероксильних радикала [41, 44-46].
Малюнок 5.4 Утворення 1-гідроксіетільного та пероксильних радікалів з етанолу за участю цитохрому Р - 4502Е1
На системному Рівні продукція вільніх радікалів во время метаболізму етанолу стімулює фіброгенез у печінці, розвиток автоімунніх реакцій, актівує мутагенез та канцерогенез [1].
. 4 регуляція експресії цитохрому Р - 4502Е1
Ген CYP2E1 печінкі транскріпційно актівується течение першого дня после народження щурів, а надалі его базальна експресія залішається порівняно стабільною Упродовж Усього життя [15]. Однако рівень цитохрому Р - 4502Е1 істотно змінюється перелогових від метаболічної ситуации в організмі. Під вплива етанолу, ацетону и Деяк других субстратів та індукторів вміст его может підвіщуватісь на порядок.
регуляція експресії цитохрому Р - 4502Е1 є складним. Вона Включає як трансляційні та пострансляційні Механізми (активація трансляції и стабілізація его молекули), так и транскріпційні (стімуляція транскріпції и стабілізація мРНК) [1]. Дані літератури относительно особливую впліву ксенобіотиків на експресію цитохрому Р - 4502Е1 є неоднозначними. У багатьох роботах показано, что Введення тваринам етанолу, ацетону, імідазолу, 4-метілпіразолу, пірідіну, як и за культівування гепатоцитів, зумовлює Значне Збільшення вмісту ферменту без відповідного Підвищення уровня мРНК. Це дозволяє дійті висновка, что Збільшення вмісту цитохрому Р - 4502Е1 є наслідком посттрансляційної стабілізації его молекули и сповільнення ее деградації. Однако відомі такоже дані относительно возможности Посилення синтезу ферменту de novo. Одночасне Підвищення уровня мРНК та цитохрому Р - 4502Е1 Виявлено в печінці людей, Які зловжівалі алкоголем; у хом яків, за впліву на них етанолу та піразолу; у щурів, что отримувалася метамфетамін; у Митею и щурів, за Дії на них, відповідно, ізоніазиду або пірідіну. Зазначені протіріччя, согласно з Даними Деяк дослідніків [54, 55], можна поясніті тім, что нізькі дозуюч...
