реція продуктів біотрансформації з жовчю або сечею.
Перша фаза. Основна система, метаболізується ліки, розташована в мікросомальної фракції гепатоцитів - гладкою ендоплазматичної мережі. До неї відносяться монооксигенази зі змішаною функцією, цитохром С - редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служить відновлений НАДФ в цитозолі. Ліки піддаються гідроксилюванню або окислення, що забезпечує посилення їх поляризації.
Система гемопротеинов Р450, розташована в ендоплазматичної мережі гепатоцитів, забезпечує метаболізм ліків. При цьому утворюються токсичні метаболіти. Ідентифіковано щонайменше 50 ізоферментів системи Р450, і немає сумнівів, що насправді їх ще більше. У людини метаболізм ліків забезпечують цитохроми, що відносяться до трьох сімейств: P450-I, P450-II, P450-III.
Збільшення вмісту ферментів системи цитохрому Р450 в результаті індукції призводить до підвищення вироблення токсичних метаболітів. Коли два активних препарату конкурують за одну ділянку зв'язування на ферменті, метаболізм препарату з меншою афінністю сповільнюється і термін його дії збільшується. Етанол індукує синтез Р450-II-Е1 і тим самим збільшує токсичність парацетамолу. Пошкодження клітин печінки рідко буває обумовлено самим лікарським препаратом. Токсичність парацетамолу збільшується і при лікуванні ізоніазидом, який також індукує синтез Р450-II-Е1. Некроз найбільш виражений в зоні 3, де відзначається найвища концентрація ферментів, метаболизирующих ліки.
Друга фаза. Механізм дії біотрансформації полягає в кон'югації метаболітів лікарських препаратів з дрібними ендогенними молекулами. Забезпечують її ферменти неспецифічні для печінки, але виявляються в ній у високих концентраціях.
Продукти біотрансформації ліків можуть виділятися з жовчю або з сечею. Спосіб виділення визначається багатьма факторами, деякі з них ще не вивчені. Високополярние речовини, а також метаболіти, що стали полярними після кон'югації, виділяються з жовчю в незміненому вигляді.
иммуноаллергической ураження печінки пов'язують з метаболітом, який може виявитися гаптеном для білків клітин печінки і викликати їх імунне ушкодження. При наявності генетичного дефекту в печінці ліки перетворюється в токсичний метаболіт, ковалентно зв'язується з клітинним білком (глутатионом), приводячи до некрозу гепатоцита, а також стимулює утворення антигену (гаптена) і сенсибилизирует Т-лімфоцит, який запускає імунну гепатотоксичність. Повторна експозиція (призначення лікарського препарату) призводить до посилення імунної реакції.
У цьому процесі можуть брати участь ферменти системи Р450. На мембрані гепатоцитів є кілька ізоферментів Р450, індукція яких може призвести до утворення специфічних антитіл до імунної пошкодження гепатоцита.
Ідіосинкразія до діуретиків і тіеніловой кислоті супроводжується появою аутоантитіл, що взаємодіють з мікросомами печінки.
Морфологічні зміни при медикаментозному ураженні печінки можуть мати різну картину залежно від патогенетичного типу ураження печінки та індивідуальних особливостей хворого. Виділяють два типи реакції печінки на лікарські препарати: фізіологічний і патологічний.
У цих реакціях, що мають циклічний перебіг, правомірно виділяти кілька періодів, що мають відмінні морфологічні та клініко-біохіміч...
