Клінічна фармакологія непрямих антикоагулянтів
1. Класифікація, механізм дії непрямих антикоагулянтів
Непрямі антикоагулянти (пероральніантикоагулянти) антагоністи вітаміну К (остання назва прийнято в англомовній літературі, і його все більш широко використовують в російськомовній медичній літературі)
За хімічною структурою антикоагулянти непрямої дії поділяються на три основні групи:
· монокумаріни - варфарин, маркумар, синкумар;
· дикумарин - дикумарин, тромексан;
· індандіону - фенилин, діпаксін, омефін. Препарати третьої групи вийшли з ужитку в усьому світі у зв'язку з нестабільністю їх дії, токсичністю і низкою серйозних побічних ефектів.
Залежно від швидкості початку гіпокоагуляціонние ефекту тривалості наслідків АНД поділяються:
А - на висококумулятівние з тривалим періодом дії (синкумар, дикумарин),
Б - препарати з середніми кумулятивними властивостями (неодикумарин); В-швидкодіючі (через 10-12 годин від початку прийому) з коротким (близько двох діб) наслідком. До числа останніх відноситься варфарин - з раннім гіпокоагуляціонние ефектом (у порівнянні з іншими кумаринами) і швидким усуненням негативних проявів при зниженні дози або повного його скасування [5,6].
Механізм антикоагулянтної дії кумаринів, а також похідних індандіону добре вивчений. Він полягає в конкурентному антагонізмі непрямих антикоагулянтів з вітаміном K1.
Відомо, що багато факторів згортання крові синтезуються в печінці, причому в більшості випадків їх біосинтез відбувається без участі жиророзчинного вітаміну К. Від наявності вітаміну К1, залежить синтез всього чотирьох факторів згортання (протромбіну, факторів VII, IX і X), а також двох антикоагулянтних білків (протеїну С і S). Вітамін - К, служить ключовим кофактором в реакції карбоксилювання цих шести факторів згортання або антикоагуляції, в результаті якої вони перетворюються в активні білки.
Встановлено, що в печінці вітамін К, присутній щонайменше в трьох різних формах. Сам по собі вітамін К1 (хинон) не володіє біологічною активністю. Активним він стає лише після відновлення в форму гидрохинона, яке відбувається в мікросомах печінки під дією хінонредуктази. У процесі карбоксилирования залежних від вітаміну К білків вітамін K-гідрохінон перетворюється на вітамін K-епоксид, який під дією епоксідредуктази знову перетворюється на вітамін - К-хинон. Таким чином, три відомі форми вітаміну К1 послідовно перетворюються одна в іншу, утворюючи цикл вітаміну К.
Непрямі антикоагулянти порушують функціонування циклу вітаміну К, пригнічуючи активність вітаміну К-епоксідредуктази і, можливо, хінонредуктази. При цьому не відбувається утворення активної форми вітаміну К1 і в підсумку зменшується синтез всіх чотирьох залежних від вітаміну К факторів згортання [2,5].
Швидкість, з якою знижуються в плазмі концентрації залежних від вітаміну К факторів згортання після початку антикоагулянтної терапії, залежить від їх Т 1/2 який для протромбіну (тобто фактора II) становить від 80 до 120 ч, для ф...
