то виробляти до клінічно значимих варіантів взаємодії, в тому чіслі, неспріятлівої чг неефектівної ВІДПОВІДІ. Взаємодія з варфарином, антидепресантами, протіепілептічнімі препаратами, статинами часто торкається ферментів CYP 450. Знання найбільш ВАЖЛИВО варіантів взаємодії (а самє найсільнішіх індукторів та інгібіторів CYP 450) допомагає мінімізуваті побічні Реакції.
ферментами CYP 450, крім детоксикації ксенобіотиків та метаболізму ліків, такоже необхідні для ПРОДУКЦІЇ холестерину, стероїдів, простацікліну и тромбоксану А2. Експресія ферментів відбувається Переважно в печінці, в меншій мірі у кишечнику (что может зніжуваті біодоступність ліків), Леген, плаценті, Нирко.
Один з 15 представніків білої чг негроїдної рас может мати надмірну відповідь на бета-адреноблокатори (Наприклад, метопролол) чі Нематов аналгетічного ЕФЕКТ при ! застосування трамадолу. Це пов'язано з генетичною поліморфізмом ПРОДУКЦІЇ ферментів. Певний ген кодує Певний фермент CYP 450. Кожна людина успадковує по одному червоніли від шкірного з батьків. Алелі отримай назви "wild type "- дикі, Які найчастіше зустрічаються у Загальній популяції, та" variant "- мінліві.
2. Генетичний поліморфізм цітохромів P450
На Рівні генотипу віділяють нормальну незміненій алель "wild type", та зміненій внаслідок мутації - "variant type". На Рівні цілісного організму генотип проявляється фенотипом, что візначаються як генотип + Зовнішнє середовище = фенотип. Вплив зовнішніх факторів может Сприяти Деяк відхіленню від генетичної актівності, что частіше НЕ перевіщує 20-26%.
За швідкістю актівності генотіпів візначають:
В· люди-гомозиготи (носії WW) - назіваються ШВИДКО метаболізаторамі (extencive metabolizer, EM),
В· гомозиготи, носії мутантного червоніли (VV) - повільнімі метаболізаторамі (poor metabolizer, РМ),
В· гетерозиготі (WV) - проміжнімі метаболізаторамі (intermediate metabolizer, ІМ),
В· носії двох и больше ідентічніх генів (дуплікація, ампліфікація генів) - назіваються ультрашвідкімі метаболізаторамі (ultrarapid metabolizer, UM). p> При нізькій Швидкості метаболізму ліків основних ферментів может спостерігатісь его альтернативна утилізація іншім ферментом. У Деяк випадка це виробляти до появи цієї токсичної Сполука.
Екстенсівні (Нормальні) метаболізаторі отримай у спадок Дві копії "wild type" алелей. Поліморфізм відбувається, коли "variant" алелі змінюють один чг два "wild type "алелей. "Variant" алель зазвічай кодує фермент CYP 450 з дефектними властівостямі - знижено або відсутня актівність ферменту. Особини з двома копіямі "Variant" алелей є "poor" (Повільнімі) метаболізаторамі, з одним "wild type" та одним "variant" алелем мают уповільнення ферментатівної актівності. Крім того, особини з багатократно (Мульти) копіямі "wild type" алелей мают надлишково ферментативну актівність. Цею фенотип назвали "ultrarapid" метаболізаторі. p> Поліморфізм ферментів CYP 450 відповідальний за певні Особливості при лікуванні пацієнтів різніх етнічніх груп. Наприклад, 7% ОСІБ білої раси та 2-7% ОСІБ негроїдної раси є повільнімі метаболізаторамі препаратів, залежних від актівності CYP 2D6. Один з 5 азіатів є повільнім метаболізатором ліків, залежних від CYP 2С19 (метаболізує фенітоїн, фенобарбітал, омепразол та ін.). Різніця у ВІДПОВІДІ на ліки среди етнічніх груп такоже может залежаться від других ферментативних систем метаболізму, переносніків та рецепторів.
3. Поняття лікарської взаємодії
багатая лікарськіх взаємодій є результатом Зміни актівності ферментів метаболізму CYP 450. Неседатівні Н1-гістаміноблокаторі (терфенадин, астемізол) та прокінетік цизаприд були Заборонені для продаж на Фармацевтична прайси США, оскількі прігнічення метаболізму других препаратів призводе до жіттєво небезпечних порушеннях Серцевий ритму. Блокатор кальцієвіх каналів мебефраділ БУВ Заборонений у 1998 году, оскількі оказался сильним інгібітором ферментів и призводе до ЗРОСТАННЯ токсічності кардіологічніх препаратів.
Препарати взаємодіють з ферментами CYP 450 кількома шляхами:
В· могут метаболізуватіся позбав одним ферментом з родини CYP 450 (Наприклад, метопролол - CYP 2D6)
В· кількома ферментами (Наприклад, варфарин - CYP 1А2, CYP 2D6, CYP ЗА4).
Інгібіторі блокують актівність одного чі больше ферментів CYP 450. Ступінь впліву інгібітора покладів від дозуюч та здатності последнего зв'язувати з відповіднім ферментом. Наприклад, сертралін є помірнім інгібітором CYP 2D6 у дозі 50 мг, при збільшенні дозуюч до 200 мг переходити до категорії сильних інгібіторів даного ферменту. Інгібіція зазвічай проявляється Одразу. На додачу, препарат может метаболізуватіся та одночасно прігнічуваті актівність одного и того ж ферменту (Наприклад, ерітроміцін - CYP ЗА4) чі навпаки - может метаболізуватіся одним ферментом, а інгібуваті Інший (Наприклад, тербінафін). Препарати могут буті поєднанімі в лікарсь...
