оната в холестерин. Було з'ясовано, що молекула ML - 236B, пізніше названа компактіном, включає домен гомолога до гідроксіметілглутарату і імовірно з його допомогою зв'язується з редуктазою. Можна вважати, що саме цей препарат став родоначальником статинів.
Тепер у Sankyo був специфічний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Але залишалася неясною його ефективність і переносимість in vivo. Свій перший тест Endo провів на щурах, використовуючи малі дози, може бути тому, що кількість препарату було обмежено. Спочатку здавалося, що ефект є, але коли були дані повторні дози протягом більш тривалого часу, закономірності впливу на рівень холестерину крові виявлено не було. Виходило, що 2 роки роботи і 6000 тестів ні до чого не привели. На щастя, Endo і його колеги не здалися, вони продовжили дослідження на собаках і отримали зовсім інші результати - значне зниження рівня холестерину плазми крові. Також було показано, що ліки працює у кроликів, курей і мавп. При ретроспективному аналізі причина відсутності ефекту у щурів стає зрозуміла. Насправді, препарат пригнічує синтез холестерину у щурів також ефективно, як і у інших видів, хоча при цьому і відбувається компенсаторне підвищення вмісту ензимів редуктази. Рівень ХС ЛНП у щурів дуже низький, основна частина холестерину плазми перебуває у складі ЛВП. Тому, незважаючи на значне зниження ХС ЛНП під дією ліків, загальний рівень холестерину (який і враховувався в ранніх роботах) істотно не змінювався. Спочатку результати цих досліджень не привернули особливої ??уваги. Частково це можна пояснити ураженням, яке зазнав тріпаранол. Поява в 70-х рр.. нового інгібітора синтезу холестерину НЕ викликало великого ентузіазму у фармацевтичній індустрії.
У 1977 р. Endo представив доповідь у Філадельфії на симпозіумі, присвяченому лікам, що впливає на обмін ліпідів (Drugs Affecting Lipid Metabolism), куди приїхали представники провідних фармацевтичних компаній. На подив, його виступ не викликало інтересу. Однак вражаючі можливості були упущені. Менш ніж через місяць після першої публікації Michael S. Brown і Joseph L. Goldstein з University of Texas Southwestern Medical School звернулися до Endo з проханням надати зразок препарату для використання у дослідженнях з регуляції біосинтезу холестерину. Endo вислав зразок і був запрошений відвідати Даллас. Вони порівняли результати своїх досліджень, незалежно проведених у Токіо і Далласі, виявили порівнянність і спільно опублікували їх у журналі Біохімія (Journal of Biological Chemistry)]. У цій статті вперше описувалося виражене збільшення кількості ензимів ГМГ-КоА-редуктази, включених в клітини, при терапії статинами. Т.к. статини є конкурентними інгібіторами, їх дія виражена при достатній концентрації препарату всередині інтактних клітин і сильно знижується при гомогенізації тканини і розведенні цитоплазми, що необхідно для вимірювання активності ензимів. Це було встановлено при вивченні фібробластів людини і пізніше - гепатоцитів. Через кілька років лабораторія Goldstein / Brown показала, що настільки виражена гіперпродукція кліткою ГМГ-КоА-редуктази, яка відбувається через намагання клітини «обійти» інгібуючу дію статинів, супроводжується гігантською наростанням ЕПР. У результаті клітини виглядали атипово, але це не були пухлинні клітини. При ретроспективної оцінки стає зрозуміло, що ця обставина могло стати причиною невірного патологоанатоміческогр висновку про канцерогенних властивостях в...
