су. Найважливіший етап цих випробувань - кількісний аналіз. Він ускладнюється в порівнянні з методами in vitro, оскільки доводиться аналізувати складну суміш, що включає не тільки лікарські речовини або їх метаболіти, але і різні сполуки, що входять до складу біологічних рідин.
Для характеристики біодоступності широко застосовують спосіб, заснований на оцінці максимальної концентрації лікарських речовин в крові після введення всередину досліджуваної лікарської форми. Такий спосіб є дуже приблизними, оскільки біодоступність залежить не тільки від ступеня і швидкості всмоктування, а й від розподілу та елімінації лікарських речовин в організмі.
Для визначення біологічної доступності у здорових людей підбирають групи добровольців певного віку і відповідним чином їх готують: стандартизируются дієта, кількість випитої води, фізична активність, виключається прийом інших ліків, можливість стресових станів і т.д. Сутність випробувань полягає у встановленні швидкості виведення лікарських речовин з сечею через певні проміжки часу після введення лікарського засобу. Концентрацію лікарських речовин або їх метаболітів встановлюють за допомогою методик біофармацевтичного аналізу.
Таким пробраза, одним з основних етапів будь-якого дослідження біологічної доступності лікарських засобів є використання біофармацевтичного аналізу для визначення концентрації лекарсвенних речовин (метаболіту) в біологічних рідинах. [6,12]
. 3 Фармакокінетичніпараметри і способи їх розрахунку
Фармакокінетичні дослідження зазвичай виконуються з метою дачі рекомендацій по оптимальному режиму дозування препаратів, що забезпечує швидке досягнення та підтримання терапевтичного ефекту при мінімальному ризику побічних явищ, або з метою оцінки впливу особливостей організму або зовнішніх факторів на фармакокінетику. Основні фармакокінетичні параметри дозволяють кількісно охарактеризувати процеси, які відбуваються з лікарською речовиною в організмі, вони дозволяють побачити зв'язок між концентрацією лікарської речовини в біологічних рідинах і його фармакологічною дією. [12,15]
Кількісно біодоступність оцінюють для однієї дози по максимальному рівню концентрації лікарських речовин в крові або плазмі, часу настання максимуму концентрації і площі під кривою залежності «концентрація лікарської речовини - час». Зміна концентрації лікарської речовини виражають рівнянням;
/dt=-keC,
або в інтегральному вигляді:
С=С0е-ket,
де С - концентрація в даний момент часу, С0 - введена доза, ke - константа швидкості елімінування, t-час. Частіше використовують логарифмічну форму:
(C0/C)=ket
У графічному вигляді зміна концентрації лікарської речовини від часу представлено на рис. 1.1.
а б
Рис. 1.1. Залежність убування концентрації ЛВ від часу: а - внутрішньовенне введення; б - пероральне введення
При цьому графік «а» відповідає найпростішої однокамерною моделі, а графік «б» - однокамерною моделі з всмоктуванням.
У фармакокінетичних розрахунках використовують значення АUС (аrеа under the curve) - сумарної площі під кривою концентрації лікарської речовини від моменту його потрапляння в організм до повного видалення з нього.
Математично АUС являє собою інтеграл:
АUС=?? 0Сdt.
У багатьох випадках розраховують не повну площа під кривою, а її частина за певний проміжок часу, як правило, рівний інтервалам між двома послідовними введеннями лікарських засобів.
Ще один важливий параметр - середній час утримання ЛВ в організмі МRТ (mean residence time) - являє собою відношення:
МRТ=АUMС/АUС,
де АUMС (аrеа undеr the moment curve) математично виражається як інтеграл від твору часу на концентрацію АUMС =? tCdt.
При внутрішньовенному введенні середній час утримання лікарської речовини обернено пропорційно константі швидкості елімінування:
МRТ=1/ke.
Якщо речовина в значній кількості в незміненому вигляді екскретується з сечею, то ці дані також можна використовувати для оцінки ступеня біодоступності. При цьому, оперуючи параметрами АUС, абсолютну біодоступність визначають як:
Fabc=((АUСper os/АUСiv) · (Civ/Cper os)) · 100%, відносну - як:=((АUСper os (test)/АUСres os (stand)) · (Cper os (stand)/Cper os (test))) · 100%.
АUС встановлюють інтегруванням або будь-яким методом визначення площі криволінійної трапеції. [25]
Кількісно характеризують процеси, що відбуваються з лікарською речовиною в організмі, наступні основні фармакокінетичні параметри.
Константа швидкості елімінації (ч - 1, хв - 1) характеризує швидкість ...
