баланс організму (гомеостаз) і впливає, зокрема, на властивості клітинних мембран, - до механізму ліганд-рецепторної взаємодії. (Останній випадок увазі існування особливого рецептора спирту, який був невідомий, та існування якого уявлялося сумнівним з урахуванням малого розміру молекули етанолу.)
Порівняно недавно стали з'являтися біохімічні дані, що говорять про чутливість багатьох іонних каналів, присутніх в мембранах нервових клітин (наприклад, керованих лигандами:? - аміномасляної кислотою, гліцином, ацетилхоліном, серотоніном та іншими) до дії етанолу і інших низькомолекулярних спиртів. Ранні гіпотези пояснювали цей ефект модифікацією в'язкості і текучості ліпідних мембран клітин, але пізніше вчені стали схилятися до ідеї специфічних сайтів зв'язування молекул спиртів у тих каналах.
Рис. 2 Будова клітинної мембрани
Дослідники з інституту Солка lt; # 324 src= doc_zip3.jpg / gt;
Рис. 3. Консервативні спирт-зв'язуючі сайти в структурах K + -каналів вхідного випрямлення IRK1 і GIRK2 (А)
Структура цитоплазматичного домену каналу IRK1 в комплексі з молекулою двухатомного спирту 2-метил - 2,4-пентандіола (МПД). Сайт зв'язування, утворений контактом двох суміжних субодиниць, складається з трьох структурних елементів: N-кінцевого ділянки,? L-? M «шпильки» однієї субодиниці і? D-? E «шпильки» інший субодиниці. (На урізанні схематично зображена структура однієї субодиниці IRK-каналу, включаючи поровимі петлю, два трансмембранних сегмента і цитоплазматичний домен, зображений на цій картинці [показаний пунктиром]). (Б, В). Детальне уявлення спирт-зв'язуючих сайтів в комплексі з МПД в структурі каналу IRK1 (Б) і в отриманій за аналогією моделі комплексу з GIRK2 (В). (Передбачуване положення МПД в другому випадку [показано пунктиром] отримано шляхом суміщення структур цитоплазматичних доменів IRK1-МПД і GIRK2.) (Г). Вирівнювання амінокислотних послідовностей IRK1 і GIRK2 в області трьох структурних доменів, що утворюють сайт зв'язування спиртів (залишки, безпосередньо формує сайт, обведені в рамку). (Д). Вольт-амперна характеристика каналу GIRK2: базальний струм і активоване струм у присутності 100 мМ МПД, що становить ~ 246% від базального. Для порівняння наведено струм каналу, ингибированного 1 мМ іонами Ba2 + (чорним).
Дані про активацію каналів GIRK спиртами з числом атомів вуглецю до чотирьох (метанолом, етанолом, 1-пропанолом і 1-бутанолом) і блокуванні більш довгими спиртами говорять про обмеженому обсязі сайту зв'язування; ці ж відомості лягли в основу проведеного експерименту по характеристиці цього сайту за допомогою точкового мутагенезу.
Заміна функціонально важливого амінокислотного залишку L257 в сайті (див. рис. 2) на ряд інших підтвердила, що взаємодія здійснюється саме в цьому місці, і показала, що обсяг сайту зв'язування спиртів і його гідрофобність є критично важливими параметрами: збільшення обсягу заміщує залишку або посилення його полярних якостей знижує здатність до активації в присутності спиртів. Фактично, спирти активують канали IRK і GIRK «паразитним» чином, тобто, в обхід активації через G-бел? К. Обсяг сайту зв'язування спиртів в структурах каналів GIRK складає ~ 250? 3, що дозволяє пов'язувати спирти настільки об'ємні як МПД, дія якого на канали GIRK аналогічно дії етанолу (проте н-пентанол і все більш великі лінійні спирти вже інгібують канал).
Що цікаво, схожі за формою та обсягом активні сайти виявлені і в інших білках, що зв'язують спирти, - зокрема, в Алкогольдегідрогенази, що розщеплює етанол в клітинах печінки, і в білку дрозофіли LUSH, відповідальному за рецепцію алкоголю в навколишньому середовищі.
Активація каналів GIRK призводить до загального зниження активності нейронів, що узгоджується з депресорні впливом алкоголю на центральну нервову систему. Дослідники вважають, що ця властивість може бути використано при лікуванні епілепсії, яка характеризується епізодичними аномальними сплесками електричної активності мозку, зовні проявляються у вигляді сумнозвісних припадків. «Якби вдалося розробити нове з'єднання, конкуруюче з алкоголем за зв'язування в активних сайтах GIRK-каналів, цим можна було б пригнічувати спалахи ненормальною активності нейронів і, можливо, отримати нові ліки від епілепсії», - говорить Пол Слезингер, керівник дослідження.
2.1.2 Нейрофізіологія формування алкоголізму
Нервова система людини володіє важливою властивістю, що дозволяє легко формувати і закріплювати звички незалежно від того, корисні вони або шкідливі для здоров'я. З фізіологічної точки зору, придбання звички пов'язане з утворенням в мозкових структурах стійких нервових зв'язків, що обумовлюють готовність до дії.
Тканини мозку людини володіють електричною активністю, реєстрованої електроенцефалографом. Ця активність є загальним проявом електричної активності окремих нервових клітин. Вона пов'язан...
